本研究通過(guò)實(shí)驗(yàn)和計(jì)算分析了小鼠在糖水偏好測(cè)試（SPT）中的行為，揭示了與糖水偏好變化相關(guān)的先前未被識(shí)別的行為子成分。研究發(fā)現(xiàn)，急性和慢性應(yīng)激對(duì)糖水偏好有性別依賴性的影響，但只有在雄性小鼠中觀察到對(duì)慢性應(yīng)激的快感缺失反應(yīng)。此外，通過(guò)光遺傳學(xué)誘導(dǎo)的糖水偏好降低并不總是表明快感缺失，也可能反映學(xué)習(xí)缺陷。研究還發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)條件的微小變化會(huì)影響行為、任務(wù)結(jié)果和解釋。因此，一個(gè)看似簡(jiǎn)單的行為任務(wù)可能涉及高水平的復(fù)雜性，這表明在研究其背后的神經(jīng)生物學(xué)時(shí)，需要仔細(xì)分析行為的子成分。

文章介紹了糖水偏好測(cè)試（SPT），這是一種衡量嚙齒動(dòng)物對(duì)1-2%蔗糖溶液相對(duì)于水的偏好程度的實(shí)驗(yàn)方法，作為獎(jiǎng)勵(lì)敏感性的代理指標(biāo)。嚙齒動(dòng)物通常對(duì)可口的甜味溶液有天然偏好，這種偏好被認(rèn)為與動(dòng)物在消費(fèi)蔗糖時(shí)所感受到的快樂(lè)相關(guān)。因此，糖水偏好的減少被解釋為無(wú)法感受到快樂(lè)，即快感缺失（anhedonia）。快感缺失常見(jiàn)于物質(zhì)使用障礙、重性抑郁障礙和其他神經(jīng)精神疾病患者，因此SPT被廣泛用作研究這些疾病神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)的嚙齒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

嚙齒動(dòng)物中的急性和慢性應(yīng)激以及其他應(yīng)激因素（如社交失敗應(yīng)激、應(yīng)激、母體剝奪）顯著降低糖水偏好，這被用作快感缺失的標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)快感缺失與其他應(yīng)激誘導(dǎo)的行為適應(yīng)（如被動(dòng)應(yīng)對(duì)增加、社交行為缺陷、睡眠模式變化、晝夜節(jié)律改變）一起觀察到時(shí)，動(dòng)物常被歸類為易感于類似抑郁的表型。這些模型的有效性在于應(yīng)激是人類抑郁發(fā)展的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，并且抗抑郁藥物的應(yīng)用可以逆轉(zhuǎn)嚙齒動(dòng)物的抑郁相關(guān)行為，包括快感缺失。

然而，不同實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行SPT的方法學(xué)差異可能導(dǎo)致其可復(fù)制性的困難，這一點(diǎn)從前SPT研究的元分析中可以看出。文章強(qiáng)調(diào)，快感缺失在最狹義上被認(rèn)為是體驗(yàn)快樂(lè)的減少能力，但在人類中，它可以反映多種快樂(lè)的功能障礙，包括獎(jiǎng)勵(lì)預(yù)期、獎(jiǎng)勵(lì)評(píng)估、努力、獎(jiǎng)勵(lì)學(xué)習(xí)和獎(jiǎng)勵(lì)規(guī)劃。因此，SPT可能不僅僅是反映動(dòng)物體驗(yàn)由蔗糖溶液引起的快樂(lè)（“喜歡”）的能力，而是可能涉及動(dòng)物整合感官、攝入和動(dòng)機(jī)信號(hào)以驅(qū)動(dòng)選擇的能力。SPT的主要行為結(jié)果測(cè)量，糖水偏好，是否反映了額外的行為成分或子程序，這些是更廣泛的快樂(lè)領(lǐng)域的一部分，目前仍不確定。

研究者對(duì)25只C57Bl/6小鼠（成年，雄性和雌性）進(jìn)行了12小時(shí)的SPT。在測(cè)試中，小鼠可以自由選擇水和1%蔗糖溶液，同時(shí)使用電子舔計(jì)器測(cè)量舔舐行為。通過(guò)微結(jié)構(gòu)分析舔舐行為，將舔舐行為分為不同的舔舐發(fā)作（稱為“選擇”），每個(gè)選擇之間至少間隔5秒。

小鼠在SPT中表現(xiàn)出對(duì)蔗糖瓶的強(qiáng)烈偏好，并隨著時(shí)間的推移逐漸增加對(duì)蔗糖瓶的舔舐行為，表明SPT涉及某種形式的學(xué)習(xí)。糖水偏好的建立既通過(guò)選擇蔗糖的次數(shù)多于水的次數(shù)，也通過(guò)在蔗糖選擇中的平均舔舐次數(shù)多于水選擇。通過(guò)分析小鼠的選擇行為，可以從兩個(gè)方面解構(gòu)SPT中的行為：(i) 選擇蔗糖的百分比和 (ii) 這些選擇中的舔舐次數(shù)。

研究者從強(qiáng)化學(xué)習(xí)的角度分析了小鼠的選擇行為，并使用13種不同的強(qiáng)化學(xué)習(xí)模型對(duì)25只小鼠的原始選擇數(shù)據(jù)進(jìn)行了擬合，進(jìn)行了貝葉斯模型選擇。

選定的模型基于三個(gè)自由參數(shù)描述動(dòng)物的行為：(1) 快感參數(shù)ρ，表示蔗糖相對(duì)于水的價(jià)值程度；(2) 學(xué)習(xí)率α，衡量單一選擇如何影響瓶子的價(jià)值；(3) 折扣/吸引參數(shù)η，指示未選擇的瓶子的價(jià)值是否會(huì)減少（折扣）或增加（吸引）。

通過(guò)似然估計(jì)估計(jì)每個(gè)會(huì)話的擬合參數(shù){ρ, α, η}，允許對(duì)不同小鼠和SPT會(huì)話之間的每個(gè)參數(shù)進(jìn)行點(diǎn)估計(jì)比較。

跨相關(guān)分析顯示，糖水偏好不僅僅是由快感因子ρ決定的，這表明SPT是一個(gè)比先前假設(shè)的更復(fù)雜的行為范式。

研究者探究了慢性和急性應(yīng)激對(duì)小鼠SPT行為的影響，這兩種應(yīng)激范式通常被用來(lái)誘導(dǎo)抑郁樣行為。

慢性應(yīng)激在雄性和雌性小鼠中都降低了糖水偏好，但這種差異直到測(cè)試的后半段才顯現(xiàn)，表明短期SPT可能會(huì)導(dǎo)致假陰性結(jié)果。

急性束縛應(yīng)激在雄性小鼠中增加了對(duì)蔗糖瓶的偏好，但這并沒(méi)有導(dǎo)致蔗糖選擇百分比的變化，因?yàn)樗�被同時(shí)發(fā)生的學(xué)習(xí)缺陷（學(xué)習(xí)率α的降低）所掩蓋。

在雌性小鼠中，急性應(yīng)激降低了糖水偏好，這主要是由于選擇大小比率的降低，而非選擇蔗糖的百分比的變化。

研究者通過(guò)光遺傳學(xué)抑制mPFC神經(jīng)元來(lái)探究其對(duì)糖水偏好的影響，特別是在SPT的不同階段抑制神經(jīng)元。

光遺傳學(xué)抑制mPFC神經(jīng)元僅在會(huì)話開(kāi)始時(shí)降低糖水偏好，表明這種降低是通過(guò)學(xué)習(xí)缺陷（學(xué)習(xí)率α的降低）而非快感缺失介導(dǎo)的。

這些結(jié)果表明，對(duì)SPT行為的急性變化的解釋需要考慮學(xué)習(xí)缺陷的可能性，而不僅僅是快感缺失。

本研究通過(guò)詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)和計(jì)算分析，揭示了SPT中糖水偏好的復(fù)雜性，并強(qiáng)調(diào)了在研究神經(jīng)精神疾病時(shí)，需要仔細(xì)考慮行為范式的多個(gè)方面。通過(guò)提供Python工具箱SweetiePy，研究者可以幫助其他研究者更好地分析和解釋SPT數(shù)據(jù)，從而為神經(jīng)精神疾病的治療和行為神經(jīng)基礎(chǔ)的理解提供新的見(jiàn)解。